Disponemos en la actualidad de datos que indican que las alteraciones del sistema neurotransmisor pueden ocurrir por cambios en el número o sensibilidad de los receptores pre y postsinápticos en el sistema nervioso central, sin una alteración en la cantidad del neurotransmisor mismo. Las hipótesis basadas en la "deficiencia" de neurotransmisores han sido pues modificadas y se proponen nuevas hipótesis que implican al "receptor" de la acción antidepresiva.

Estas hipótesis establecen que la fisiopatología de la depresión podría estar más relacionada con una anormal regulación de la sensibilidad del receptor que con deficiencias en el neurotransmisor, y que el retraso en la presentación de los efectos terapéuticos del tratamiento antidepresivo estaría relacionado con alteraciones tiempo-dependientes en la sensibilidad de los receptores catecolamínicos e indolamínicos (Charney et al, 1981).

Un similar punto de vista de "hipótesis de desregulación" ha sido expresado también por Siever y Davis (1985), que proponen que en el trastorno afectivo los mecanismos homeostáticos que controlan la función del neurotransmisor estarían "desregulados" y que los agentes farmacológicos antidepresivos efectivos retorna rían el sistema a una regulación normal. Los receptores para neurotransmisores tienen como misión recibir mensajes químicos específicos y traducirlos en las correspondientes respuestas neuronales postsinápticas. Se cree que la superficie externa del receptor sirve para reconocer y unirse al transmisor químico, mientras que la superficie interna actúa como un transductor para efectuar los cambios intracelulares. Cada receptor tiene como mínimo dos componentes, uno de reconocimiento y otro efector, y existe un conjunto más o menos complejo de componentes intermedios en dependencia del tipo de receptor de que se trate. Serían los receptores, más que el neurotransmisor, los que van a determinar qué transmisor será el que actúe sobre una célula dada y si la acción resultante de esta acción será excitatoria o inhibidora.

Los receptores han pasado de ser considerados como estructuras rígidas a serlo como estructuras plásticas que responden básicamente a cambios en la homeóstasis del neurotransmisor.

En algunos casos el receptor está acoplado a la adenilciclasa, y la formación de AMPc iniciará una serie de cambios entre los que se incluyen la fosforilación de proteínas enzimáticas intracelulares o de la propia membrana; esto ofrece un mecanismo intracelular que amplifica o implica al primer mensajero en una secuencia de reacciones metabólicas intracelulares.

Otros tipos de acciones de transducción de los neurotransmisores son los de abrir canales de membrana para movimientos iónicos y otros movimientos moleculares, así como la liberación de hormonas y otros neurotransmisores o en la síntesis de proteínas.

Diferentes alteraciones relacionadas con los receptores pueden estar implicadas en la fisiopatología de los trastornos afectivos. Teóricamente la alteración puede encontrarse en el número o en la afinidad del propio receptor por el ligando, en el complejo receptor-efector, en el mecanismo de transducción de la correspondiente señal al efector, en el propio efector o en cualquiera de los procesos postsinápticos activados por dicho efectores.

De todas las posibilidades de alteración referidas, la del número de receptores ha sido la informada con más frecuencia, aunque también se han encontrado alteraciones en su afinidad.

Los receptores son proteínas cuya cantidad puede aumentar o disminuir sólo por síntesis o desgradación; al tratarse de un proceso que consume tiempo, esto podría ser la causa de la lenta acción terapéutica de los antidepresivos.

Se ha supuesto que los antidepresivos tricíclicos comunes inhiben inmediatamente el mecanismo de recaptación de NA y/o de 5-HT en la neurona presináptica, lo que originaría un incremento de la concentración de neurotransmisores en los receptores postsinápticos; en respuesta a ello la neurona postsináptica puede reducir el número de receptores y presumiblemente también su actividad (down regulation) . La correlación encontrada por la investigación básica entre la down regulation de los receptores postsinápticos betaadrenérgicos y la respuesta clínica a los antidepresivos es probablemente en la actualidad uno de los pocos datos que sugiere un papel directo del sistema noradrenérgico en la depresión.

Debido a la existencia de autorreceptores inhibidores en la neurona presináptica, el incremento en la concentración del neurotransmisor en el espacio intersináptico disminuirá la liberación del mismo.

Los estudios realizados sobre receptores alfa-2 en plaquetas (modelo periférico del sistema noradrenérgico) han mostrado resultados aparentemente contradictorios. La activación de los receptores alfa-2 producirá una disminución de la NA liberada. Se ha detectado un incremento de estos receptores en pacientes depresivos frente a controles (García Sevilla et al, 1981 y 1987; Siener y Uhde, 1984; Piletz et al, 1990), si bien otros estudios no encuentran estas diferencias (Wood y Coper, 1982; Siever et al, 1987).

Las últimas consecuencias de estos desplazamientos del equilibio entre la concentración del neurotransmisor y la sensibilidad del receptor postsináptico y presináptico aún no están claras.

A estas modificaciones del receptor, secundarias a cambios en su activación por el neurotransmisor correspondiente, hay que añadir otras denominadas heterostáticas, en las que la modulación del receptor no se debe o no se acompaña de cambios en la síntesis, liberación o metabolismo del neurotransmisor en la porción presináptica de la neurona.

Estas alteraciones receptor-receptor pueden ejercerse a través de un circuito local, entre sinapsis adyacentes situadas en la misma dendrita, o bien a través de un comodulador común, o sea con interacciones entre receptores situados en la misma sinapsis.

Las hipótesis de la desregulación y de la sensibilidad del receptor proponen, en síntesis, que deficiencias funcionales en la neu-rotransmisión pueden ocurrir con un contenido normal de neurotransmisores, y han sido planteadas frente a la falta de estudios concluyentes para identificar una clara evidencia de las deficiencias catecolamínicas e indolamínicas en los pacientes depresivos (Heninger et al, 1990), y en el contexto de una continuada muestra de que estas deficiencias se hallan implicadas en la fisiopatología de los trastornos afectivos y en la acción terapéutica a los fármacos antidepresivos.